jueves, 25 de julio de 2013

Científicos de Massachusetts inactivan el tercer cromosoma 21 en células madre



La aplicación médica más inmediata de las células madre no son los trasplantes, sino el uso de cultivos celulares derivados de los pacientes para estudiar a fondo las claves de su enfermedad y probar millones de nuevas moléculas, o fármacos candidatos, que puedan paliar sus síntomas. La estrategia acaba de apuntarse un éxito deslumbrante en la investigación del síndrome de Down.

Científicos de la Universidad de Massachusetts, en Worcester, han logrado inactivar el tercer cromosoma 21 que causa el síndrome en cultivos de células madre iPS derivados de afectados; y han restaurado con ello las principales funciones celulares alteradas por el Down. No es una cura del síndrome —ni siquiera está claro en qué podría consistir eso—, pero abre caminos radicalmente nuevos a la investigación de sus claves moleculares y de terapias que, como mínimo, puedan aliviar sus síntomas más crueles.
El síndrome de Down es la principal causa genética de discapacidad intelectual en el mundo, y los pacientes sufren graves problemas de salud que, en último término, acaban acortando su vida. Entre estas dolencias se encuentran defectos cardiacos congénitos, deficiencias del sistema hematopoyético —el que genera los linfocitos del sistema inmune y las demás células de la sangre a partir de las células de la médula ósea— y un tipo de alzhéimer de aparición temprana. Sus neuroblastos, o precursores de las neuronas, también parecen proliferar menos de lo normal.

Se han inspirado en la naturaleza para obrar el prodigio

El genoma humano aparece normalmente distribuido en 23 pares de cromosomas (en cada par, uno viene de la madre y otro del padre). En uno de cada 300 nacimientos se da una trisomía, o sustitución de uno de los pares por un trío de cromosomas. Y alrededor de la mitad de estos casos son trisomías del cromosoma 21, que causan el síndrome de Down. El cromosoma 21 es el más pequeño, y contiene 350 de los 20.000 genes que componen el genoma humano.
Eso convierte el Down en un problema genético de una índole muy especial. La inmensa mayoría de las más de 5.000 afecciones hereditarias están causadas por la mutación de un solo gen, y a su corrección van destinadas todas las estrategias terapéuticas que se están investigando desde hace 20 años. La adición de un cromosoma entero que subyace al Down requiere obviamente otro tipo de ataque, y esto es lo que consigue el último trabajo, que se presenta hoy en el artículo principal de la revista Nature.


La trascendencia del gen XIST

El nuevo trabajo, publicado en la revista científica 'Nature' y liderado por Jeanne B. Lawrence, profesora de Biología Celular y del Desarrollo en la Universidad de Massachusetts (EEUU), da un giro de 180 grados a la investigación del Down y abre nuevas estrategias de estudio. En lugar de modular gen a gen, consigue silenciar 'de golpe' la actividad del cromosoma 21.
¿Cómo? Aprovechando un mecanismo tiene que la propia naturaleza. "Existe un gen en el cromosoma X llamado XIST (X-inactivation gene) que normalmente se encarga de apagar uno de los dos cromosomas X que se encuentran en las células femeninas, haciendo la expresión de los genes ligados a X similar a la de los hombres, que tienen un sólo cromosoma X", detalla Lawrence.
Partiendo de esta función natural del XIST, a los investigadores de Massachusetts se les ocurrió utilizarlo para ver si podía inactivar el cromosoma 21 sobrante del Down. Para ello, Lawrence y su equipo introdujeron el gen XIST en una célula trisómica 21 procedente de un paciente con síndrome de Down. Al cabo de los días, observaron que el cromosoma sufría un deterioro en su forma y que un gran número de sus genes eran silenciados, es decir, dejaban de expresarse y de codificar sus proteínas. Además, consecuencias fenotípicas de la trisomía tan importantes como el retraso en la formación y la diferenciación de células precursoras neuronales fueron restauradas.
"Los resultados son espectaculares", señala Jesús Flórez, catedrático jubilado de Farmacología de la Universidad de Cantabria, y uno de los investigadores de referencia sobre síndrome de Down en España, especialmente en la vertiente terapéutica liderada actualmente por su sucesora la Dra. Martínez-Cué. Pero hay que tomarlos con cautela. "No se pueden crear falsas expectativas". Como subrayan los propios autores de la investigación, sus hallazgos no suponen una vía terapéutica en sí, sino que "pueden ayudar a comprender mejor la biología que subyace en este trastorno".

Inaplicable en humanos

Llevar esta estrategia al terreno práctico en humanos es especialmente complicado desde el punto de vista metodológico, advierte Flórez. Primero habría que experimentarlo en las etapas reproductivas de algún modelo trisómico murino (de ratón) de síndrome de Down. Dado que "habría que hacerlo en células embrionarias trisómicas [cuando el zigoto se acaba de formar], es un sistema experimental, muy sofisticado y original, pero absolutamente inaplicable en la especie humana".
Además, aunque pudiera realizarse, "habría que asegurarse previamente de que la introducción exógena XIST no crea otros problemas", agrega el especialista español.
El gran valor científico de esta investigación va más allá de ser una futura terapia para 'curar' el síndrome de Down. Lo que realmente permite este método es "comprender cómo y por qué aparecen determinados problemas del desarrollo en unos individuos con esta enfermedad y no en otros". Por ejemplo, por qué el 50% de las personas con síndrome de Down nacen sin cardiopatía y el otro 50% tiene problemas cardiovasculares, a pesar de que todos tienen tres cromosomas 21.

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