lunes, 7 de noviembre de 2011

Los primeros genes del trastorno autista

Presentado en el XXI Congreso ECNP 2008 en Barcelona, Espana

El papel de las mutaciones genéticas en el autismo

Estudios con gemelos y familias sugieren que existe una susceptibilidad genética a padecer TEA. La prevalencia estimada del autismo en hermanos se sitúa en torno al 5%-10%. Existen argumentos a favor de la predisposición genética al autismo idiopático, como por ejemplo un mayor riesgo de recurrencia en familias con miembros autistas (45 veces mayor que la prevalencia de la población general) y una mayor concordancia de autismo entre gemelos monozigóticos (60-90%) que entre gemelos dizigóticos (0-10%). Estos datos se interpretan como prueba de que la susceptibilidad al autismo de debe en gran medida a la herencia oligogénica en la que una combinación de múltiples alelos de susceptibilidad – que seguramente interactúan entre sí – da lugar al autismo. Mediante una serie de múltiples estudios independientes sobre la totalidad del genoma junto con análisis de anomalías cromosómicas se han identificado varias regiones candidatas en los cromosomas 2q, 7q, 6q, 15q y cromosomas sexuales. Estas regiones poseen genes candidatos que se han analizado para detectar mutaciones o alguna asociación con el autismo. El proyecto europeo multi-céntrico PARIS (Paris Autism Sib-pair International Study; coordinado por C. Gillberg y M. Leboyer) ha identificado un gran número de familias con afectación múltiple y se han descrito varias mutaciones de genes que codifican proteínas y que participan en el proceso de formación sináptica (sinaptogénesis).

Autismo y formación sináptica (sinaptogénesis)

En 2003 se caracterizó a dos nuevos miembros, altamente conservados, de la familia de neuroliginas humanas – HNL4, localizado en Xp22.3 - (Jamain et al, 2003). Las neuroliginas, cruciales para la sinaptogénesis, son moléculas de adhesión o unión celular que pueden dar lugar a la formación de estructuras pre-sinápticas en células no neuronales. Las excepcionales mutaciones de las neuroliginas (1%) se asocian a Trastornos del Espectro Autista. Otro avance importante en esta apasionante historia neurobiológica fue la identificación de una mutación de novo por cambio de marco en el gen HNL4 en dos hermanos, uno con autismo y otro con Síndrome de Asperger. Debido a que la prevalencia del autismo y del Síndrome de Asperger es mayor en varones, la mutación de estos genes podría influir en el proceso de sinaptogénesis y, en consecuencia, predisponer a los varones a sufrir trastornos del espectro autista.

En 2007, se detectaron mutaciones en otro gen que codifica SHANK3 (Durand et al, 2007). Este gen regula la organización estructural de las espinas dendríticas de las neuronas y es un elemento de adhesión de las neuroliginas, cuya mutación en el autismo y en el síndrome de Asperger ya se había identificado previamente. Sorprendentemente, la mutación de una sola copia de SHANK3 en el cromosoma 22q13 es suficiente para producir el deterioro del lenguaje, deficits de aprendizaje y/o trastornos en la comunicación asociados con los Trastornos del Espectro Autista. La frecuencia de las variantes de SHANK3 es muy baja incluso entre los pacientes con autismo y prácticamente no se detecta en la población general. Por tanto, estos resultados han esclarecido información sobre una de las estructuras sinápticas que es sensible a la dosis génica y que se asocia a los Trastornos del Espectro Autista.

En un estudio internacional extenso que incluía una muestra de 1.168 familias, otro interesante descubrimiento condujo a la detección de anomalías cromosómicas submicroscópicas (Autism Genome Project, 2007): el análisis de variación en número de copia (Copy Number Variant Análisis, CNV) puso de relieve el papel de un gen que codifica la neurexina, una proteína fuertemente ligada a la neuroligina y que participa en la formación sináptica de neuronas glutamatérgicas. Esto reveló la supresión de exones que codifican el gen de la neurexina en una pareja de hermanos afectados. La evidencia recogida apunta, por tanto, a que los genes neurexina/neuroligina/Shank3 (NLGN3/4, SHANK3, NRXN1) están relacionados con el riesgo a sufrir autismo, estableciéndose así una prueba directa del nexo que existe entre autismo y las anomalías sinápticas. La neurexina induce la diferenciación postsináptica del glutamato en las dendritas en contacto, mientras que las neuroliginas inducen la diferenciación presináptica en axones de glutamato. El nexo neurexina-neuroligina parece ser por tanto esencial para la formación sináptica relacionada con el glutamato. Asimismo, a menudo se cita como causa del autismo una función aberrante de los receptores de glutamato.

Al influir en el proceso de formación sináptica de los receptores de neuronas glutamatérgicas, las mutaciones genéticas predisponen a los individuos a sufrir Trastornos del Espectro Autista.

Autismo y ritmos circadianos

Otro enfoque que se ha adoptado en la investigación sobre la genética del autismo se centra en la melatonina. La melatonina es secretada por la glándula pineal durante periodos de oscuridad y es un regulador clave de los ritmos circadianos y estacionales. Se ha detectado un nivel bajo de melatonina en sujetos con Trastornos del Espectro Autista, pero se desconoce la causa subyacente a dicho déficit. También se han encontrado supresiones del gen ASMT en varios individuos con TEA. Este gen, situado en la región 1 pseudoautosómica de los cromosomas sexuales, codifica la última enzima de la síntesis de melatonina. Los análisis bioquímicos de plaquetas y/o cultivos celulares revelaron una disminución muy significativa en la actividad de AMST y de los niveles de melatonina en individuos con TEA (Melke et al., 2008).

Investigaciones recientes indican que un bajo nivel de melatonina, originado por una déficit primario en la actividad del gen AMST, constituye un factor de riesgo para sufrir Trastornos del Espectro Autista, poniendo de manifiesto el papel esencial de la melatonina en la función cognitiva y el comportamiento de los humanos.

Para leer el artículo completo: http://www.eurekalert.org/pub_releases_ml/2008-09/aaft-t082708.php?mid=520

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