La aplicación médica más inmediata de las células madre no son los
trasplantes, sino el uso de cultivos celulares derivados de los
pacientes para estudiar a fondo las claves de su enfermedad y probar
millones de nuevas moléculas, o fármacos candidatos, que puedan paliar
sus síntomas. La estrategia acaba de apuntarse un éxito deslumbrante en
la investigación del síndrome de Down.
Científicos de la Universidad de Massachusetts, en Worcester, han
logrado inactivar el tercer cromosoma 21 que causa el síndrome en
cultivos de células madre iPS derivados de afectados; y han restaurado
con ello las principales funciones celulares alteradas por el Down. No
es una cura del síndrome —ni siquiera está claro en qué podría
consistir eso—, pero abre caminos radicalmente nuevos a la
investigación de sus claves moleculares y de terapias que, como mínimo,
puedan aliviar sus síntomas más crueles.
El síndrome de Down es la principal causa genética de discapacidad
intelectual en el mundo, y los pacientes sufren graves problemas de
salud que, en último término, acaban acortando su vida. Entre estas
dolencias se encuentran defectos cardiacos congénitos, deficiencias del
sistema hematopoyético —el que genera los linfocitos del sistema inmune
y las demás células de la sangre a partir de las células de la médula
ósea— y un tipo de alzhéimer de aparición temprana. Sus neuroblastos, o
precursores de las neuronas, también parecen proliferar menos de lo
normal.
El genoma humano
aparece normalmente distribuido en 23 pares de cromosomas (en cada par,
uno viene de la madre y otro del padre). En uno de cada 300 nacimientos
se da una trisomía, o sustitución de uno de los pares por un trío de
cromosomas. Y alrededor de la mitad de estos casos son trisomías del
cromosoma 21, que causan el síndrome de Down. El cromosoma 21 es el más
pequeño, y contiene 350 de los 20.000 genes que componen el genoma
humano.
Eso convierte el Down en un problema genético de una índole muy
especial. La inmensa mayoría de las más de 5.000 afecciones
hereditarias están causadas por la mutación de un solo gen, y a su
corrección van destinadas todas las estrategias terapéuticas que se
están investigando desde hace 20 años. La adición de un cromosoma
entero que subyace al Down requiere obviamente otro tipo de ataque, y
esto es lo que consigue el último trabajo, que se presenta hoy en el artículo principal de la revista Nature.
La trascendencia del gen XIST
El nuevo trabajo, publicado en la revista científica 'Nature'
y liderado por Jeanne B. Lawrence, profesora de Biología Celular y del
Desarrollo en la Universidad de Massachusetts (EEUU), da un giro de 180
grados a la investigación del Down y abre nuevas estrategias de
estudio. En lugar de modular gen a gen, consigue silenciar 'de golpe'
la actividad del cromosoma 21.
¿Cómo? Aprovechando un mecanismo tiene que la propia naturaleza.
"Existe un gen en el cromosoma X llamado XIST (X-inactivation gene) que
normalmente se encarga de apagar uno de los dos cromosomas X que se
encuentran en las células femeninas, haciendo la expresión de los genes
ligados a X similar a la de los hombres, que tienen un sólo cromosoma
X", detalla Lawrence.
Partiendo de esta función natural del XIST, a los investigadores de
Massachusetts se les ocurrió utilizarlo para ver si podía inactivar el
cromosoma 21 sobrante del Down. Para ello, Lawrence y su equipo
introdujeron el gen XIST en una célula trisómica 21 procedente de un paciente con síndrome de Down.
Al cabo de los días, observaron que el cromosoma sufría un deterioro en
su forma y que un gran número de sus genes eran silenciados, es decir,
dejaban de expresarse y de codificar sus proteínas. Además,
consecuencias fenotípicas de la trisomía tan importantes como el
retraso en la formación y la diferenciación de células precursoras
neuronales fueron restauradas.
"Los resultados son espectaculares", señala Jesús Flórez,
catedrático jubilado de Farmacología de la Universidad de Cantabria, y
uno de los investigadores de referencia sobre síndrome de Down en
España, especialmente en la vertiente terapéutica liderada actualmente
por su sucesora la Dra. Martínez-Cué. Pero hay que tomarlos con
cautela. "No se pueden crear falsas expectativas". Como subrayan los
propios autores de la investigación, sus hallazgos no suponen una vía terapéutica en sí, sino que "pueden ayudar a comprender mejor la biología que subyace en este trastorno".
Inaplicable en humanos
Llevar esta estrategia al terreno práctico en humanos es
especialmente complicado desde el punto de vista metodológico, advierte
Flórez. Primero habría que experimentarlo en las etapas reproductivas
de algún modelo trisómico murino (de ratón) de síndrome de Down. Dado
que "habría que hacerlo en células embrionarias trisómicas [cuando el
zigoto se acaba de formar], es un sistema experimental, muy sofisticado
y original, pero absolutamente inaplicable en la especie humana".
Además, aunque pudiera realizarse, "habría que asegurarse
previamente de que la introducción exógena XIST no crea otros
problemas", agrega el especialista español.
El gran valor científico de esta investigación va más allá de ser una futura terapia para 'curar' el síndrome de Down. Lo que realmente permite este método es "comprender cómo y por qué aparecen determinados problemas
del desarrollo en unos individuos con esta enfermedad y no en otros".
Por ejemplo, por qué el 50% de las personas con síndrome de Down nacen
sin cardiopatía y el otro 50% tiene problemas cardiovasculares, a pesar
de que todos tienen tres cromosomas 21.
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